Mutation des menschlichen ROS1-Fusionsgens

ROS1 ist eine Transmembran-Tyrosinkinase aus der Familie der Insulinrezeptoren. Das ROS1-Fusionsgen wurde als weiteres wichtiges Treibergen für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) bestätigt. Als Vertreter eines neuen, einzigartigen molekularen Subtyps liegt die Inzidenz des ROS1-Fusionsgens bei NSCLC bei etwa 1–2 %. ROS1 erfährt hauptsächlich eine Genumlagerung in den Exons 32, 34, 35 und 36. Nach der Fusion mit Genen wie CD74, EZR, SLC34A2 und SDC4 wird die ROS1-Tyrosinkinase-Region weiterhin aktiviert. Die abnorm aktivierte ROS1-Kinase kann nachgeschaltete Signalwege wie RAS/MAPK/ERK, PI3K/Akt/mTOR und JAK3/STAT3 aktivieren und dadurch an der Proliferation, Differenzierung und Metastasierung von Tumorzellen beteiligt sein, was zur Krebsentstehung beiträgt. Unter den ROS1-Fusionsmutationen entfallen etwa 42 % auf CD74-ROS1, etwa 15 % auf EZR, etwa 12 % auf SLC34A2 und etwa 7 % auf SDC4. Studien haben gezeigt, dass die ATP-Bindungsstelle der katalytischen Domäne der ROS1-Kinase und die ATP-Bindungsstelle der ALK-Kinase eine Homologie von bis zu 77 % aufweisen. Daher zeigen ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Crizotinib und ähnliche Substanzen eine deutliche Wirksamkeit bei der Behandlung von NSCLC mit ROS1-Fusionsmutationen. Der Nachweis von ROS1-Fusionsmutationen ist daher Voraussetzung und Grundlage für den gezielten Einsatz von Crizotinib.