Polymorphismus der menschlichen CYP2C9- und VKORC1-Gene

Warfarin ist ein orales Antikoagulans, das in der klinischen Praxis häufig eingesetzt wird und hauptsächlich zur Prävention und Behandlung von Thromboembolien dient. Allerdings hat Warfarin ein begrenztes therapeutisches Fenster und die Wirksamkeit variiert stark zwischen verschiedenen Ethnien und Individuen. Statistiken zeigen, dass die optimale Dosis zwischen verschiedenen Personen um mehr als das 20-Fache abweichen kann. Blutungen als Nebenwirkung treten jährlich bei 15,2 % der Patienten unter Warfarin-Therapie auf, 3,5 % davon mit tödlichem Ausgang. Pharmakogenomische Studien haben gezeigt, dass der genetische Polymorphismus des Zielenzyms VKORC1 und des Stoffwechselenzyms CYP2C9 von Warfarin ein wichtiger Faktor für die Dosisunterschiede ist. Warfarin ist ein spezifischer Inhibitor der Vitamin-K-Epoxidreduktase (VKORC1) und hemmt dadurch die Synthese von Gerinnungsfaktoren, die Vitamin K benötigen, und bewirkt so eine Antikoagulation. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass der Genpolymorphismus des VKORC1-Promotors der wichtigste Faktor für die ethnischen und individuellen Unterschiede in der benötigten Warfarin-Dosis ist. Warfarin wird über CYP2C9 verstoffwechselt, und Mutationen dieses Enzyms verlangsamen den Warfarin-Metabolismus erheblich. Patienten, die Warfarin einnehmen, haben in der Anfangsphase der Anwendung ein zwei- bis dreimal höheres Blutungsrisiko.